N-tlenek trimetyloaminy (TMAO) w zdrowiu człowieka

Ze względu na liczne powiązania między N-tlenkiem trimetyloaminy (TMAO) a różnymi zaburzeniami i chorobami, temat ten jest bardzo popularny i często podejmowany przez badaczy. TMAO to związek o niskiej masie cząsteczkowej należący do klasy tlenków amin. Powstaje w procesie utleniania trimetyloaminy (TMA) przez wątrobowe monooksygenazy flawinowe (FMO1 i FMO3). TMAO powstaje głównie z substratów odżywczych pochodzących z metabolizmu fosfatydylocholiny/choliny, karnityny, betainy, dimetyloglicyny i ergotioneiny przez mikroflorę jelitową okrężnicy. Na jego poziom wpływa wiele czynników, m.in. wiek, płeć, dieta, skład mikroflory jelitowej, czynność nerek, a także aktywność monooksygenazy wątrobowej flawiny.

Wiele badań wskazuje na pozytywny związek między poziomem stężenia TMAO a rozwojem różnych chorób, takich jak choroby układu krążenia i zaburzenia sercowo-naczyniowe, w tym miażdżyca, nadciśnienie, udar niedokrwienny, migotanie przedsionków, niewydolność serca, ostry zawał mięśnia sercowego, przewlekła choroba nerek, a także cukrzyca, zespół metaboliczny, nowotwory (żołądka, okrężnicy), a także zaburzenia neurologiczne. W niniejszym przeglądzie podsumowaliśmy aktualną wiedzę na temat wpływu TMAO na zdrowie człowieka, związku między TMAO a mikrobiotą jelitową, roli TMAO w różnych chorobach oraz aktualnych technik analitycznych stosowanych w oznaczaniu TMAO w płynach ustrojowych.

Wpływ diet zwierzęcych lub roślinnych na poziom trimetyloaminy – N – tlenku (TMAO) we krwi i moczu u ludzi

Kilka badań wykazało, że poziomy N-tlenku trimetyloaminy (TMAO) w osoczu i moczu są wiarygodnym wskaźnikiem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Dieta z pewnością ma duży wpływ na poziom TMAO, ale nadal nie ma pewności, która dieta najskuteczniej zmniejsza ten czynnik ryzyka. PubMed, Web of Science i Scopus przeszukiwano w poszukiwaniu badań opublikowanych do 1 lipca 2021 r. przy użyciu określonych słów kluczowych.

Ogółem oceniono 447 badań, z których wykluczono prace dotyczące poszczególnych produktów spożywczych lub suplementów lub przeprowadzonych na dzieciach, in vitro lub na modelach zwierzęcych. W przeglądzie uwzględniono dwadzieścia pięć badań. Trzy badania wykazały, że ograniczenie kalorii i (trzewna) utrata masy ciała poprawiają poziom TMAO. Sześć z ośmiu badań wykazało korzystny wpływ diet roślinnych na stężenie TMAO w osoczu lub moczu. Większość badań wykazała, że dieta bogata w białko, zwłaszcza pochodzenia zwierzęcego, taka jak dieta bogata w ryby lub czerwone mięso, ma negatywny wpływ na poziom TMAO.

Większość badań, które oceniały związek między dietą a stężeniem TMAO w osoczu lub moczu, wydaje się wskazywać, że diety roślinne (śródziemnomorska, wegetariańska i wegańska) są skuteczne w poprawie poziomu TMAO, podczas gdy diety zwierzęce wydają się mieć odwrotny skutek. Potrzebne są dalsze długoterminowe badania, aby ocenić, czy diety wegetariańskie lub wegańskie są bardziej skuteczne niż dieta śródziemnomorska w obniżaniu poziomu TMAO.

Trimetyloamina – N – tlenek indukuje reakcje osteogenne w ludzkich komórkach śródmiąższowych zastawki aortalnej in vitro i zaostrza uszkodzenia zastawki aortalnej u myszy

Ostatnie badania wykazały, że pochodzący z choliny metabolit N-tlenek trimetyloaminy (TMAO) jest biomarkerem, który promuje choroby sercowo-naczyniowe poprzez wywoływanie stanu zapalnego i stresu. Reakcje zapalne i stres są zaangażowane w progresję zwapnionej choroby zastawki aortalnej (CAVD). Tutaj zbadaliśmy, czy TMAO indukuje różnicowanie osteogenne komórek śródmiąższowych zastawki aortalnej (AVIC) poprzez szlaki retikulum endoplazmatycznego (ER) i mitochondrialnego stresu in vitro i in vivo.

Poziomy TMAO w osoczu były wyższe u pacjentów z CAVD (n = 69) niż u ludzi bez CAVD (n = 263), co zbadano metodą chromatografii cieczowej z tandemową spektrometrią mas. Western blot i sondy barwiące wykazały, że TMAO indukował odpowiedź osteogenną w ludzkich AVIC. Ponadto TMAO promował stres ER, stres mitochondrialny i aktywację NF-κB in vitro. Warto zauważyć, że efekty pośredniczone przez TMAO zostały odwrócone przez zastosowanie stresu ER, stresu mitochondrialnego oraz inhibitorów aktywacji NF-κB i siRNA. Myszy, którym podawano cholinę w diecie wysokotłuszczowej, znacznie zwiększyły poziomy TMAO i grubość zastawki aortalnej , które zostały zredukowane przez leczenie 3,3-dimetylo-1-butanolem (DMB, inhibitorem tworzenia trimetyloaminy).

Pochodzący z choliny TMAO promuje różnicowanie osteogenne poprzez ER i szlaki stresu mitochondrialnego in vitro oraz uszkodzenia zastawki aortalnej in vivo.

N-tlenek trimetyloaminy (TMAO), metabolit wytwarzany przez mikrobiotę jelitową, jest związany z chorobami sercowo-naczyniowymi. Tutaj pokazujemy, że pacjenci z uwapnioną chorobą zastawki aortalnej (CAVD) mają podwyższone poziomy krążącego TMAO. TMAO indukuje odpowiedzi osteogenne w ludzkich komórkach śródmiąższowych zastawki aortalnej poprzez stres retikulum endoplazmatycznego-mitochondrialnego in vitro i zaostrza uszkodzenia zastawki aortalnej u myszy. Może to dostarczyć wskazówek dotyczących patogenezy CAVD i atrakcyjnych potencjalnych celów w zapobieganiu, diagnozowaniu i leczeniu tej choroby.

Systematyczne badanie związku N – tlenku trimetyloaminy i L-karnityny z otyłością zarówno u ludzi , jak i gryzoni

Wcześniejsze badania sugerowały potencjalne związki N-tlenku trimetyloaminy (TMAO) i jego metabolicznego prekursora l-karnityny z otyłością. Istniejące dowody są jednak ograniczone i niespójne. W niniejszym badaniu przeprowadzamy przekrojową analizę związków poziomów TMAO i l-karnityny w surowicy z pomiarami otyłości, w tym BMI, rozkładem tkanki tłuszczowej i składem ciała u 1081 uczestników z ogólnej populacji Nowej Funlandii. Oceniono również dietetyczny wpływ TMAO i l-karnityny na zapobieganie otyłości wywołanej dietą wysokotłuszczową zarówno u samców, jak i samic myszy.

Znaleźliśmy istotne powiązania między wyższymi poziomami l-karnityny w surowicy a otyłością (wyższym BMI, masy tkanki tłuszczowej i VT%) u kobiet, ale nie u mężczyzn po kontrolowaniu wielu czynników zakłócających. Poziomy TMAO w surowicy były dodatnio związane z wiekiem, ale nie z otyłością zarówno u mężczyzn, jak iu kobiet. Dieta TMAO nie miała wpływu na gromadzenie tłuszczu u myszy karmionych dietą wysokotłuszczową. Jednak suplementacja l-karnityną zapobiegała otyłości wywołanej dietą wysokotłuszczową zarówno u samców, jak i samic myszy poprzez zwiększenie lipolizy i zmniejszenie lipogenezy w białej tkance tłuszczowej. Niniejsze badanie dostarcza dalszych dowodów na związek między TMAO, l-karnityną i otyłością.

Tlenek trimetyloaminy – N – jest obecny w płynie pęcherzykowym człowieka i jest negatywnym predyktorem jakości zarodka.

Czy poziomy N-tlenku trimetyloaminy (TMAO) w ludzkim płynie pęcherzykowym (FF) są powiązane z wynikami IVF? Wyższe poziomy TMAO są negatywnym predyktorem zapłodnienia oocytów i jakości zarodka. TMAO jest produktem metabolicznym choliny i l-karnityny zawartej w diecie wytwarzane przez kolejne modyfikacje enzymatyczne przez mikrobiotę jelitową i hepatocyty. TMAO promuje szlaki stresu zapalnego i oksydacyjnego i został scharakteryzowany jako przyczynowy biomarker rozwoju choroby kardiometabolicznej. W niniejszym badaniu przekrojowym próbki (FF i osocze) z 431 zmodyfikowanych cykli naturalnego cyklu (MNC)-IVF od 132 pacjentów zostały zebrane prospektywnie od października 2014 r. do marca 2018 r. w jednym akademickim ośrodku medycznym.

Trimethylamine-N-oxide dihydrate
GK5763-100G	Glentham Life Sciences	100 g	77 EUR
Trimethylamine-N-oxide dihydrate
GK5763-10G	Glentham Life Sciences	10 g	44 EUR
Trimethylamine-N-oxide dihydrate
GK5763-250G	Glentham Life Sciences	250 g	102 EUR
Trimethylamine-N-oxide dihydrate
GK5763-25G	Glentham Life Sciences	25 g	52 EUR
Trimethylamine-N-oxide dihydrate
GK5763-500G	Glentham Life Sciences	500 g	162 EUR
Trimethylamine N-oxide, 98%
T1032-005	GenDepot	5g	172 EUR
Trimethylamine N-oxide, 98%
T1032-025	GenDepot	25g	246 EUR
Trimethylamine N-oxide, 98%
T1032-100	GenDepot	100g	315 EUR
Human Trimethylamine-N-oxide reductase ELISA kit
E01T0881-192T	BlueGene	192 tests	1270 EUR
Human Trimethylamine-N-oxide reductase ELISA kit
E01T0881-48	BlueGene	1 plate of 48 wells	520 EUR
Human Trimethylamine-N-oxide reductase ELISA kit
E01T0881-96	BlueGene	1 plate of 96 wells	685 EUR
Pig Trimethylamine-N-oxide reductase ELISA kit
E07T0881-192T	BlueGene	192 tests	1270 EUR
Pig Trimethylamine-N-oxide reductase ELISA kit
E07T0881-48	BlueGene	1 plate of 48 wells	520 EUR
Pig Trimethylamine-N-oxide reductase ELISA kit
E07T0881-96	BlueGene	1 plate of 96 wells	685 EUR
Dog Trimethylamine-N-oxide reductase ELISA kit
E08T0881-192T	BlueGene	192 tests	1270 EUR
Dog Trimethylamine-N-oxide reductase ELISA kit
E08T0881-48	BlueGene	1 plate of 48 wells	520 EUR
Dog Trimethylamine-N-oxide reductase ELISA kit
E08T0881-96	BlueGene	1 plate of 96 wells	685 EUR
Rabbit Trimethylamine-N-oxide reductase ELISA kit
E04T0881-192T	BlueGene	192 tests	1270 EUR
Rabbit Trimethylamine-N-oxide reductase ELISA kit
E04T0881-48	BlueGene	1 plate of 48 wells	520 EUR
Rabbit Trimethylamine-N-oxide reductase ELISA kit
E04T0881-96	BlueGene	1 plate of 96 wells	685 EUR
Goat Trimethylamine-N-oxide reductase ELISA kit
E06T0881-192T	BlueGene	192 tests	1270 EUR
Goat Trimethylamine-N-oxide reductase ELISA kit
E06T0881-48	BlueGene	1 plate of 48 wells	520 EUR
Goat Trimethylamine-N-oxide reductase ELISA kit
E06T0881-96	BlueGene	1 plate of 96 wells	685 EUR
Mouse Trimethylamine-N-oxide reductase ELISA kit
E03T0881-192T	BlueGene	192 tests	1270 EUR
Mouse Trimethylamine-N-oxide reductase ELISA kit
E03T0881-48	BlueGene	1 plate of 48 wells	520 EUR
Mouse Trimethylamine-N-oxide reductase ELISA kit
E03T0881-96	BlueGene	1 plate of 96 wells	685 EUR
Rat Trimethylamine-N-oxide reductase ELISA kit
E02T0881-192T	BlueGene	192 tests	1270 EUR
Rat Trimethylamine-N-oxide reductase ELISA kit
E02T0881-48	BlueGene	1 plate of 48 wells	520 EUR
Rat Trimethylamine-N-oxide reductase ELISA kit
E02T0881-96	BlueGene	1 plate of 96 wells	685 EUR
Monkey Trimethylamine-N-oxide reductase ELISA kit
E09T0881-192T	BlueGene	192 tests	1270 EUR
Monkey Trimethylamine-N-oxide reductase ELISA kit
E09T0881-48	BlueGene	1 plate of 48 wells	520 EUR
Monkey Trimethylamine-N-oxide reductase ELISA kit
E09T0881-96	BlueGene	1 plate of 96 wells	685 EUR
Guinea pig Trimethylamine-N-oxide reductase ELISA kit
E05T0881-192T	BlueGene	192 tests	1270 EUR
Guinea pig Trimethylamine-N-oxide reductase ELISA kit
E05T0881-48	BlueGene	1 plate of 48 wells	520 EUR
Guinea pig Trimethylamine-N-oxide reductase ELISA kit
E05T0881-96	BlueGene	1 plate of 96 wells	685 EUR
Acetylseneciphylline N-oxide
HY-N6848	MedChemExpress	1mg	379 EUR
Roflumilast N-oxide
HY-100639	MedChemExpress	50mg	452 EUR
Nicotinamide N-oxide
HY-101407	MedChemExpress	10mM/1mL	126 EUR
Clozapine (N-oxide)
HY-17366	MedChemExpress	100mg	821 EUR
Usaramine N-oxide
HY-N6827	MedChemExpress	1mg	243 EUR
Monocrotaline N-Oxide
HY-N6828	MedChemExpress	1mg	153 EUR
Clozapine N-oxide
20-abx076848	Abbexa	606.00 EUR 272.00 EUR	25 mg 5 mg
Seneciphylline N-oxide
TBZ2283	ChemNorm	unit	Ask for price
Clozapine N-oxide
B1925-25	Biovision		648 EUR
Clozapine N-oxide
B1925-5	Biovision		207 EUR
Senecionine-N-Oxide
TBW00153	ChemNorm	10mg	825 EUR
Galanthamine N-Oxide
TBW01413	ChemNorm	unit	Ask for price
Usaramine N-oxide
TBW01527	ChemNorm	unit	Ask for price
Seneciphyllinine N-oxide
TBW01530	ChemNorm	unit	Ask for price
Isobrucine N-oxide
TBZ0485	ChemNorm	unit	Ask for price
Isostrychnine-N-oxide
TBZ0508	ChemNorm	unit	Ask for price
N,N-Dimethyldecylamine N-oxide
GL4652-5G	Glentham Life Sciences	5 g	413 EUR
Nicotinic acid N-oxide
HY-B1061	MedChemExpress	500mg	108 EUR
Scopolamine N-oxide hydrobromide
HY-B2146	MedChemExpress	100mg	131 EUR
Netupitant N-oxide D6
HY-G0011S	MedChemExpress	10mg	3025 EUR
Erythromycin A N-oxide
E054-25MG	TOKU-E	25 mg	358 EUR
Erythromycin A N-oxide
E054-5MG	TOKU-E	5 mg	124 EUR
Oxymatrine(Matrine N-oxide)
E1KS2338	EnoGene	50mg	247 EUR
3-Hydroxypyridine-N-oxide
20-abx180440	Abbexa	384.00 EUR 509.00 EUR 258.00 EUR	25 g 50 g 5 g
4-Picoline N-oxide
20-abx180565	Abbexa	328.00 EUR 217.00 EUR 746.00 EUR 189.00 EUR	100 g 25 g 500 g 5 g
2,3-Dimethylpyridine-n-oxide
20-abx186180	Abbexa	634.00 EUR 356.00 EUR 230.00 EUR	100 g 25 g 5 g
Quinoline-N-oxide hydrate
20-abx186555	Abbexa	356.00 EUR 217.00 EUR	25 g 5 g
2-Chloropyridine N-oxide
20-abx183177	Abbexa	578.00 EUR 272.00 EUR	25 g 5 g
Clozapine N-oxide(CNO)
A3317-10	ApexBio	10 mg	160 EUR
Clozapine N-oxide(CNO)
A3317-25	ApexBio	25 mg	297 EUR
Clozapine N-oxide(CNO)
A3317-5	ApexBio	5 mg	122 EUR
Clozapine N-oxide(CNO)
A3317-5.1	ApexBio	10 mM (in 1mL DMSO)	126 EUR
Clozapine N-oxide(CNO)
A3317-50	ApexBio	50 mg	486 EUR
4'-Acetyllasiocarpine-N-oxide
TBZ30041	ChemNorm	unit	Ask for price
Nicotine 1'-N-oxide
TBP04407	ChemNorm	unit	Ask for price
Isotrilobine-N-2-oxide
TBZ0509	ChemNorm	unit	Ask for price
Netupitant metabolite Netupitant N-oxide
HY-G0011	MedChemExpress	10mg	2047 EUR
2,2'-Dithiobis(pyridine-N-oxide)
20-abx182952	Abbexa	217.00 EUR 857.00 EUR 342.00 EUR	1 g 25 g 5 g
4-(Benzyloxy)Pyridine N-Oxide
abx188410-100g	Abbexa	100 g	634 EUR
N-Acetylglucosamine
NAG15-N	Alpha Diagnostics	1 g	286 EUR
2-Mercaptopyridine-N-oxide, sodium salt
20-abx180003	Abbexa	244.00 EUR 203.00 EUR 398.00 EUR	100 g 25 g 500 g
2-Bromo-4-Nitropyridine N-Oxide
20-abx181726	Abbexa	258.00 EUR 1706.00 EUR 551.00 EUR	1 g 25 g 5 g
2,3-Dimethyl-4-Nitropyridine N-Oxide
20-abx182967	Abbexa	286.00 EUR 217.00 EUR	100 g 25 g
5,5-Dimethyl-1-Pyrroline N-Oxide
abx188512-1g	Abbexa	1 g	398 EUR
3-Fluoro-4-nitropyridine N-oxide
20-abx183406	Abbexa	634.00 EUR 1998.00 EUR	10 g 50 g
Clozapine N-oxide (Activator of DREADDs)
SIH-570-25MG	Stressmarq	25 mg	395 EUR
Clozapine N-oxide (Activator of DREADDs)
SIH-570-5MG	Stressmarq	5 mg	149 EUR
Human Dimethylaniline monooxygenase [N- oxide- forming] 2, FMO2
ELI-48457h	Lifescience Market	96 Tests	824 EUR
Recombinant 2019-nCoV N protein
N-127V	Creative BioMart	100ug	1610 EUR
Caryophyllene oxide
HY-N3544	MedChemExpress	100mg	108 EUR
Dimethylphosphine oxide
20-abx180723	Abbexa	1219.00 EUR 384.00 EUR 857.00 EUR	10 g 1 g 5 g
Cuprous oxide
20-abx182403	Abbexa	356.00 EUR 286.00 EUR	1 kg 500 g
Dibutyltin oxide
20-abx185391	Abbexa	203.00 EUR 272.00 EUR	100 g 500 g
Calcium oxide
abx186405-500g	Abbexa	500 g	356 EUR
Ferric oxide
20-abx186447	Abbexa	746.00 EUR 384.00 EUR 2360.00 EUR	100 g 25 g 500 g
Strontium Oxide
abx186564-500g	Abbexa	500 g	258 EUR
Fenbutatin Oxide
abx188715-5g	Abbexa	5 g	425 EUR
Trimorpholinophosphine oxide
20-abx184462	Abbexa	370.00 EUR 230.00 EUR	100 g 25 g
Lithium oxide
abx184716-25g	Abbexa	25 g	203 EUR
Magnesium oxide
GK6094-1KG	Glentham Life Sciences	1 kg	94 EUR
Magnesium oxide
GK6094-5KG	Glentham Life Sciences	5 kg	229 EUR
Triphenylphosphine oxide
GK8650-250G	Glentham Life Sciences	250 g	102 EUR
Triphenylphosphine oxide
GK8650-100G	Glentham Life Sciences	100 g	67 EUR
Triphenylphosphine oxide
GK8650-25G	Glentham Life Sciences	25 g	44 EUR
Albendazole Oxide
B1880-5.1	ApexBio	10 mM (in 1mL DMSO)	108 EUR

TMAO i jego prekursory (cholina, l-karnityna i gamma-butyrobetaina) zostały zmierzone za pomocą ultrawysokosprawnej chromatografii cieczowej/spektrometrii masowej w (i) dopasowanych FF i osoczu z 63 cykli MNC-IVF, w celu porównania poziomów metabolitów w dwie macierze i (ii) FF z 232 cykli MNC-IVF, w których podczas nakłucia pęcherzyka pobrano tylko jeden oocyt.
Związek między poziomami metabolitów a zapłodnieniem oocytów, procentem fragmentacji zarodków, jakością zarodków i występowaniem ciąży analizowano za pomocą wielopoziomowych uogólnionych równań estymujących z dostosowaniem do charakterystyki pacjenta i cyklu. Poziom choliny był wyższy w FF w porównaniu z dopasowanym osoczem (P < 0,001). Odwrotnie, poziomy TMAO i gamma-butyrobetainy były niższe w FF w porównaniu z osoczem (odpowiednio P = 0,001 i P = 0,075).
W przypadku wszystkich metabolitów istniała pozytywna korelacja między FF a poziomami w osoczu. Wreszcie, poziomy TMAO i jego pochodzącej z jelit prekursora gamma-butyrobetainy były niższe w FF z oocytów, które przeszły normalne zapłodnienie (TMAO: iloraz szans [OR] 0,66 [0,49-0,90], P = 0,008 na wzrost o 1,0 μmol/l; gamma-butyrobetaina: OR 0,77 [0,60-1,00], P = 0,047 na wzrost o 0,1-μmol/L) i rozwinęła się w zarodki najwyższej jakości (TMAO: OR 0,56 [0,42-0,76], P < 0,001 na 1,0-μmol/L gamma-butyrobetaina: OR 0,79 [0,62-1,00], P = 0,050 na wzrost o 0,1 μmol/l) niż w przypadku FF z oocytów o nieoptymalnym rozwoju.
W tej analizie nie określono ilościowo indywidualnego wkładu diety, bakterii jelitowych i wątroby do puli metabolitów. Uzasadnione są dalsze badania dotyczące udziału diety i wpływu bakterii jelitowych na FF TMAO. Ponieważ TMAO integruje dietę, mikrobiotę i konfigurację genetyczną osoby, nasze wyniki wskazują na potencjalne ważne implikacje kliniczne dla jego zastosowania jako biomarkera w interwencjach dotyczących stylu życia w celu poprawy płodności.
Na ten projekt nie otrzymano żadnego zewnętrznego finansowania. Wydział Położnictwa i Ginekologii Uniwersyteckiego Centrum Medycznego Groningen otrzymał nieograniczony grant edukacyjny firmy Ferring Pharmaceutical BV, Holandia. Autorzy nie mają innych konfliktów interesów.Niderlandzki rejestr procesowy o numerze NTR4409.